测试雷沙吉兰的最近一次本应该是很完美的临床试验结果（二）
先说一点：全文很长，不打算全翻。只是做一个详细摘要。把文章关键部分和有利于大家长知识的内容介绍给大家。括弧内的部分是我加进去的的解释和看法。即使没有括弧的部分，也不是直译。都是按我的理解来表达的。是否有歪曲，我不敢说。我的原意是要求忠实。只是直译看起来会很艰涩。所采用意译。更容易通俗化。
这项测试结果是在08年8月份公布。试验目的就是考查雷沙吉兰是否具有推迟病情发展的效力。测试方法仍是继续沿用以前的延迟服药法。
参加测试的PD人有1176个。全是被诊断为PD最多不超过18个月的早期病人。（就是刚发病不久，基本未曾吃过药的病人。这样的病人可以不携带其他药物的药效。）是否真是PD人，判别标准有三条。每个参加的病人必须符合其中的两条。那三条标准就是：静止振颤，缓慢，僵硬。如果没有静止振颤者，他还必须是单侧发病。（以上这些判别标准可给我们以后做借鉴。）对于服食药物，还有更具体的规定：病人如果服食过超过3星期的控制PD的药物，就不合格；如果在测试前120天内吃过任何剂量的思来吉兰或雷莎吉兰，或者吃过每天超过300mg的辅酶Q10，这些人也都不合格。其它限制是病情不能达到或超过Hoehn and Yahl等级的第三级；非典型PD和继发性PD 也被排除在外。（这一切限制的目的都是为了尽可能地排除各种可能的对测试结果带来误差的因素。或者保证所选取的病人还能尽量坚持9个月不吃药。）
试验所用的药物就是市售的Azilect 1mg。在雷莎吉兰的使用说明书里是要求服药者禁食含酪胺酸的食物（腌制食物和奶酪等等）和很多种抗抑郁药物。但是在这次临床试验里，却不限制食用酪胺酸，和某些抗抑郁药。
测试时间是72周（一年半）。整个时间被分成两段。各占36周。服药量分别是每天1mg和2mg。再加上迟开始和早开始服药的区别。所以共有4组人在接受测试。早服药的两组在第一段的前12周的数据被记录，基本不被列入为计算数据。迟服药组在第二段的前12周的数据也被记录，但也基本不被列入为计算数据。[在曲线上看，这两段时间里面的前12周的UPDRS都明显地向下（变好），这应该就是MAO-B抑制作用在主导。而此试验要看的是此药的推迟病情的效果，而此效果要比抑制MAO-B的效果弱得多。所以那两段以抑制MAO-B的效果占优势的数据就不宜被取用。也就是说，要考查此药的推迟病情发展的效果，就必须躲开此药的舒缓症状的效果。]
被测的特征数据当然仍旧沿用以前采用的UPDRS得分。从被测的数据中，需要评估3项指标。如果三项指标全部达到，就可以确认此药具有推迟病情发展的效果。三项指标是按其重要性的顺序排列的。排第一的最重要。现分列如下。
1． 从第12周算起，直到第36周，服药组曲线的斜率必须比0药组曲线的斜率更小（更低，更不陡，病情恶化得更慢）。
2． 从起点（第0周）算起，直到最后的第72周完了。这时先服药组的UPDRS值必须比（在第36周后才开始服药的）迟服药组的UPDRS值更低。[这里是把抑制MAO-B的效果包括进去了的。但是要求的是两条曲线最后的UPDRS值之差。这样一减，两条曲线各自所携带的抑制MAO-B的效果就被减掉了。理想情况下，如此规定无问题。]
3． 从第48周末（即从第二段的12周后算起）到第72周末，比较两条曲线的斜率，早服药组（曲线在下面）的斜率不能大于迟服药组。即两条曲线不能越走越近。如果能保持两条曲线间的距离，不会越走越近，这就表示此药确有治疗作用。若不能保持此距离，就表示此药只有舒缓症状的效果（原话如此）。[读者可以参考本文第一辑附图中的第四图。那三条绿线如果不是和红色虚线的斜率不一样，那它们之间就不可能保持有一个距离。这因果关系是充分和必要的。所以可以把话反过来说：如果三条绿线之间没有距离，那就表示它们的斜率就会和红线一样。那时绿线就只可能有舒缓症状的作用。如果紫色线的长度不为零的话。（但这只是理想情况。）]
最后测得的结果如下：
1mg组的测试结果：
第一项指标 ：在第一段时间里，服药组曲线的斜率为0.09分/周；0药组曲线的斜率为 0.14分/周。
第二项指标 ：从0-72周的时间里，早服药组的UPDRES得分共变差2.82分；迟服药组的得分共变差4.52分。
第三项指标 ：在第二段时间里，从第12周以后算起，两组曲线的斜率都是0.085分/周。
结果，三项指标都达到了。
[也就是说，试验确证每天1mg的雷沙吉兰的确具有推迟病情发展的功效。
从以上的数据和附图中，我们还可以得出几项相关的，我们最关心的，信息：
1. 服药一年半，UPDRS得分变差了2.82分。但这是包括了MAO-B抑制作用。如果扣掉MAO抑制作用，由附图中可以看到大概变差了3.5分/60周（扣掉开头的12周）。也就是说，服了药，每年UPDRS得分变差3分。
2. 0药组曲线的斜率为0.14分/周。相当于，不服药的话，每年变差7.3分。
3. 即，服药和不服药相比，疾病发展被推迟的程度是7.3/3 = 2.4倍。
4. 迟服药36周的病人，在随后的36周的观察期间发现，他们的病情持续地比早服药组变差了1.7分，（双方都扣除了MAO-B的抑制作用。）但是仍比0药组好。（0药组在前面36周里，UPDRS得分就已经变差了5.04分。）]
2mg组的测试结果 ：在三项规定的指标中有两项没有达到。
第一项指标：在第一段时间的第12至第36周期间：
服药组的曲线斜率是0.07/周；
0药组的曲线斜率是0.14/周。
[这一项指标是达到了的。也就是在已经扣除了MAO-B抑制作用占优势的开头12周的数据以后剩下的半年期间里，服药组的疾病发展速度比零药组慢了一倍。]
第二项指标 ：从0累积到到了第72周，两组人的UPDRS得分几乎是一样。分别是3.47 和3.11。误差是±0.50。
[也就是说，迟服药和早服药的组，他们最后得到的改善是一样的。于是就不符合第二项指标了。但是，从第一段的0药组的曲线斜率来看，如果外推到72周，所得到的UPDRS值将是0.14乘72=10.1分。服药组（不论是早服药或迟服药）在72周里的平均斜率都是约3.45/72=0.048/周。二者之比为三倍。从上一篇的预备知识中已经可以看到，曲线斜率有减少已经就说明那就是推迟病情的发展了，只要这减少了的斜率可以保持下去。现在这里欠缺的一环是没有持续72周的0药组的数据。以供直接对比。刚才得到的10.1分是从32周的数据中外推出来的，不是直接做出来的。不过这一不足不致于导致结论被否定。
这里的另一个不正常的地方其实是由于达不到第三项指标（见下面）而导致。如前面所提及，第二项指标的计算其实是把抑制MAO-B的效果包括进去了的。但由于所想要求得的是两条曲线最后的UPDRS值之差。一旦这样求差值，两条曲线各自所携带的抑制MAO-B的效果就被减掉了。理想情况下，如此规定并无问题。但是这样的规定是暗中假定了两种情况下所产生的抑制MAO-B的效果是一样的大小。但实际上却不会完全一样。这从图中的曲线也能看出来。由于这样一个规定的不严格，很可能就成为后来2mg组出问题的原因之一。如果这条规定改成先分别扣除两条曲线各自的抑制MAO-B的效益，然后再作比较，这样更符合真实情况。而且最后的效果，尤其是2mg组的效果，会变成更漂亮一些。他们的这条规定是做得太简单化了。把抑制MAO-B的效果的差别混入到推迟病情发展的效果里去了。恰恰，这一效果又是对总结果不利的。如果试验的设计者能够像我所说那样修改这第二条标准，那他们的2mg组所得的结果也许不至于不符合他们这个第二项指标，2mg的总的结果也会更好些。真是很可惜啊。（我估计这样可以使后服药组的UPDRS值增加（变差）大约0.5分）（不过请注意，0.5分这个具体数值很可能不对，我是从图上量出来的。但是后来我发现，这两幅图的四条曲线的位置和文章给出的数据都对不上，有很大差别。所以这四条曲线只能看成是定性的示意图。不知为甚麼会出现这样的疏忽。绘制一幅准确的示意图是没有困难的。）]
第三项指标 ：在第二段时间里，扣去前面12周的数据，从第48周算到第72周。
先服药组的曲线斜率是0.094/周；
迟服药组的曲线斜率是0.065/周。
[迟服药组的曲线斜率小了很多。本来应该是两组曲线斜率基本一样大小。（如果是同样的人服食同样的药物的话。）]
[本来，2mg组里的早服药和迟服药的两组人的曲线斜率都已经比0药组曲线的斜率明显地减少了，病情明显地推迟了。因此迟早服药的两组人的曲线斜率应该是一样的。（如同上一篇文章附图中的图4所示，三条绿线的斜率应该都是一样的。）但是他现在出现迟早服药的两组人的曲线斜率，虽然都比0药组的斜率小，但是它们互相之间却不一样。
对此，作者有以下的有关发现和解释：
在2mg的两组人中，起始时的UPDRS得分最高的那1/4病人在第72周时，两组曲线之间的UPDRS得分的差值显著地大于余下的那3/4人的相应的差值。这可能是说明了，对于开始时UPDRS得分非常低的病人，2mg药物带来的舒缓症状的作用掩盖了该药物的治疗（推迟病情发展的）作用。如果单看得分最高的那1/4病人，无论在1mg 组还是在2mg 组，他们都能达到三项规定的指标。（在2mg组里，得分最高那1/4病人，到第72周时，早吃药组的得分比迟吃药组的得分低达-3.63分。而在1mg组，则低了-3.4分。而在其他那3/4病人中，三个指标都达不到。）[这表示，受试病人在第72周时的UPDRS得分是和该病人最初（第0周）的UPDRS得分有关。]
[以上就是我要介绍的文章的主要内容了。
我认为比较服药组和0药组的曲线斜率（就像第一篇文章图四的三条绿线那样，），就已经足以充分地证明了推迟病情发展的效果。推迟病情发展和曲线斜率变小，完全就是同一个现象两种说法。二者说的完全就是同一回事。所以使用延迟服药法是多余的，是重复地用两个后果去证明同一件事。用斜率去看，是最基本和最直接的。用迟吃药的方法是多拐了弯的，它是派生出来的后果。越是拐弯多，就越会引入其他的干扰因素。出现了问题还要想各种方法去解释。这完全是自寻烦恼。给反对派以口实。陷自己于被动。既然采用新的斜率方法，何必还保留原来的迟服药法？用两套互不独立的方法去证明同一件事，概念上有点太糊涂了。其实2mg组（也包括1mg组）即使在第72周时两条曲线相交了，但是各自的UPDRS得分仍是比0药组外推出到第72周的得分低很多。这就已经说明服药2mg也能够使病情发展得以推迟。又何必急于去弄清两条曲线为甚麼相交呢？
最简单明了的实验设计就是由头到尾，一组服药，一组0药。1mg 和2mg都是如此。到第72周再计算两组曲线的平均斜率差多少。直接了当。一目了然。舒缓症状的药物效果是不会令曲线的斜率长期保持低于0药组的。如果真的能够长期保持，那麼，这说明那只药也具有推迟疾病发展的效果。那麼多长才算够长，这可能要用停药试验来判断。
也许我的想法太简单，但是逻辑上不错。有可能不够精细和周到。说到底，这也只是说说而已，有哪些专家会看到我的这些言论？如果真的有幸被专家看到了，我倒希望你能来电邮（xxuuee@gmail.com），或发帖来指正我这狂妄的言论。
所以我的看法是认为不论是1mg组还是 2mg，此实验已经证明了雷沙吉兰是能够推迟病情的发展的！！！！！！这和原文的结论是不一致的。看来，奥雷诺的数学头脑不够清晰。态度又过于拘谨，连不想说的话也说出来了。（我没有引用，因为我认为它不对。是过于谦虚谨慎了。是自己结论性地承认了不是问题的问题。
现在我估计FDA九成九不会批准此药成为PD药物里第一只具有治疗作用（就是能护脑，能推迟病情发展）的药物。因为作者自己矮化了自己。太令人惋惜！！！！！！ 亲者痛，仇者快，还有大量人糊里糊涂地信以为真。（试验不是没有问题，而是不应该因此影响试验的最后结论。那些小问题留待以后研究便是。哪一只药物不是带着很多小问题而被FDA批准的？）]
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