不应该开发神经保护的药物吗? 不可能开发神经保护的药物吗? 你想矇誰?
在谈正题之前，我想先说一些背景。
目前是有一股风，在反对进行神经保护药物的研究。以前是否没有，我不敢说，最少不会像现在这麼多。甚麼时候开始多？那就是在08年公布了雷沙吉兰最新一次临床试验的报导之后，尤其是在09年九月，在新英格兰医学杂志刊登了这项研究的完整报告以后。那股风就更强劲了。原因是因为在文章的作者把试验的结论说得太“客观“了。任何可能的缺点全都倒出来了。主持这次临床试验的人就是我非常尊敬的奥兰诺（以前我翻译为奥雷诺）。就这一次的态度我就觉得他非常值得尊敬。问题不是他把结论说得不对，而是试验本身处理得不对。整个问题我无法在这里说得很详细。会占太多篇幅。只能简单地介绍。
涉及這個试验结果的表述，在那文章裏共有三處。分別翻譯如下。
第一處是在文章摘要中說：“早期使用每天1mg的雷沙吉蘭帶來的效益，符合了有疾病治療作用的可能性。但是早期使用每天2mg的雷沙吉蘭則沒有（這效益）。由于兩種劑量得出的結果不一樣，對這次研究結果的表述必須十分小心。”
第二處是在介紹研究結果時談到說：“每天2mg的的雷沙吉蘭未能符合全部三項指標，因此結果是否定的（negative)。
第三處是在最後的討論中談到：“從實際觀點來看，試驗結果提示，早期使用1mg的雷沙吉蘭有可能會帶來好處。但是從2mg的否定的結果來看，我們卻又不能肯定地作出結論說，1mg的雷沙吉蘭具有治療作用。
綜合起來看，文章認爲：
1．1mg的試驗結果顯示了雷沙吉蘭具有治療作用。
2．2mg的結果卻是没有。
3．由于這兩項結果出現在同一個試驗裏。一個結果是肯定有治疗作用，一個結果是没有。因此不能肯定地確認（百分之百地確認）雷沙吉蘭就是具有治療作用。這便是文章的最後結論。但是我并不同意這個結論。
上面由1，2两点導出了3。這在數學上是嚴謹的（这就是奥兰诺的可敬之处）。因爲兩種可能性都占一定的百分比。也就是說結果1和2都有可能是真的。因此任一個結果都不能被肯定是全真。因此1也不一定是全真。要奧兰諾說出這樣的結果，要药厂TEVA接受這樣的結果，那都是一件很嚴重的事。TEVA向FDA提出的要求確認雷沙吉蘭具有治療作用的申請也肯定因此不獲批准。這是非常令人惋惜的事情。因爲試驗的結果和事情的結局本來可以不是這樣的。
我仔细看了这篇文章。利用文章所提供的数据，重新进行处理。对他们的处理方法进行了修正。结果发现1 mg 和2 mg的结果都达到了全部三项指标。
這次試驗的目的本来就是要用數學方法處理測試數據。我想大概是那些医学专家们不习惯于用数学头脑去思考问题，所以出了差错。当我对他们的处理方法进行了修正，最后发现，1 mg和2 mg的结果都达到了指标。而且2 mg的结果还稍稍好一些。但是他们的结论已经做出来了，文章也登出来了。影响很难挽回。于是那股歪风便乘机刮起来了。目前雷沙吉兰是唯一一只经过两次临床试验证实有推迟病情发展效果的药物。悲剧就是出在第三次实验的差错。这也就是出现下面这篇文章以及其他文章的土壤。”墙倒”众人推者多，力挽狂澜者少。但我是属于后者。我的头脑是清醒的。下面我具体说说对下面这篇文章的看法。（对于上面的试验，晚些我会再谈。）
目前药物对PD的效果实际只有两类：
A． 舒缓表面症状。（脑内病情发展得不到改善。）
B． 推迟病情发展。（具有神经保护作用，当然表面症状也会相应地舒缓。）
这两种效果基本上都会在病人的UPDRS（统一PD评分制）的得分（相对于时间的）曲线上表现出来。如何在曲线上区分这两类效果，过去基本没有办法。（所以司来吉兰始终未被确认为具有效果B，只能显示它可以推迟使用左旋多巴的时间。）有了延迟服药法和最近使用的UPDRS曲线斜率法，就初步能够把效果B孤立出来。但是要把它和效果A彻底地区分，这些专家们现在还不会。因此客观上容易有人会把这二者混淆。也因此，会有人有意地把这二者搅混 －－ 把A和B混起来谈，不加区别地谈，把他们都说成只是PD表面症状的研究和改善。
而实际上A B二者有本质的区别。效果A可以改善症状，可以令病人的UPDRS值下降。效果B也能令UPDRS值下降，但是它还能使曲线的斜率维持一个稳定的较小值（和不服药者相比），这一效果是A所没有的。而且B这种病情发展持续变慢的效果有脑内的病理生理根据。所以才会说它具有神经保护作用。（这在后面再细说。）只谈PD症状，只谈UPDRS值，不谈它的斜率，A和B就混起来了。当然也就说不清症状的改善是否一定具有神经保护作用了。
最近美国帕金森基金会（PDF）发布了一篇由K K博士写的题为“一个临床试验专家问：是不是神经保护作用是我们对抗PD的唯一目标？”文章的中译本贴在本网站：
http://www.pohs.net/detail.asp?Hidtable=t_forum&HidfKey=2448 该文章说：“研究人员试图通过试管试验和动物试验寻找可以阻止或延缓神经退病化的疗法，从而改善PD的病程。虽然这种试验有成就，但是实际PD并不存在于试管里或动物身上，而只存在于PD人身上。但是这种试验结果仍旧导致一些科学家去研究一些可能的疗法，如CoQ10, 肌苷, 伊拉地平。这些可能的药物也常常被说成有神经保护作用。这种想法是来自一种看法，认为一种治疗可以限制细胞的损伤，那它也许就能够推迟PD人的疾病的发展。”（请问，对PD治疗，这种看法有甚麼不对？）
文章又说：“寻找神经保护的治疗（方法，效果），可能是一个过于困难的目标。因为在实验室研究中的确可以数出细胞的数目，从而确定一种可能的治疗（方法），它的确能保护住那些细胞。但是在临床的试验中，我们只能看到PD的症状和伤残程度。这些变化可能反映了脑细胞的损害程度，也可能只是反映其他一些东西。例如是PD药物的（其他）效力。”（也就是说，临床上看到的PD症状可能并不表示脑内多巴胺细胞受损。实验室里看到的脑内多巴胺细胞受损，也可能不是临床上产生PD症状的原因。哈哈！天下奇闻！）
以上是K K 的文章里说的两段关键的话。即使有部分是事实，也只是事实的一小部分。他把不利于他的论点的事实藏起来了，不向读者讲。一个人若是这样地向别人介绍事实。那就是在学术上不诚实。是另有意图。因为此人不是一个无知的人。我不能拿无知来原谅他。他现在居然能把PD的表面症状的轻重说成是和脑内存活的多巴胺细胞的多寡没有关系。我不相信他对这问题会无知到如此的地步。
在动物试验或试管试验获得成功的指引下，开发出新的药物，而且使用后可以令症状得到B类改善（A类情况不谈，因为A类改善本来就不能推迟病情发展。后面我所谈的症状改善都只指B类情况。），这本来就是个正确的过程。但是K K 却说这一临床上的效果是和前面指导这项开发的试管试验或动物试验无关。如何评论这件事，下面我想先多举几个形象的例子，病友们可以当作是在看故事。如果觉得没有意思，也可以把这几段略过：
沙漠里的蝎子，白天不多，但是可以看见。褐色，有足有尾的大虫。可以捉到它。到了夜晚就会很多。但是天黑了，人看不见它们。这时用紫外线去照，就可以看见很多粉蓝色的这种大虫在爬行。可以捉到很多。但是K K 会说，这样捉到的可能不是蝎子，因为人看到的只是粉蓝色的大虫。不过人还不是那麼蠢，如果有怀疑的话，他们可以把夜晚捉来的虫子关起来，留到明天看看是不是真的蝎子。若没有这一招，K K 散播的疑团真就很难破解了。
几艘渔船利用声纳探测鱼群，凭借声纳图像，找到了一个鱼群集中地。于是把船开到该地下网捕捞。得到了大量渔获。但是K K 博士这时又会出来说，这一渔获和声纳探到的结果无关。因为渔船捕到的只是鱼，而不是声纳图像。
又比如切除阑尾炎。过去是开腹切除。那时是清清楚楚。医生看清楚了发炎的阑尾，然后用手术刀把它切除。病人所得的阑尾炎症状，如发烧，腹痛，白血球升高等就都很快消失了。疾病痊愈了。但是现在采用微创手术了。在腹部开两三个小洞，用内窥镜观看，并在外面操控小洞里面的手术刀，把阑尾切除。按K K 的说法，这“可能是一个过于困难的目标。”因为手术医生能看到的只是内窥镜里的图像，手术刀切除的只也是内窥镜里看到的图像。尽管临床症状全部消失，但是K K 仍会说，这可能只是反映其他一些东西，例如是微创手术的（其他）效力。好在微创手术还是可把被切除的阑尾拿出来验证。如果没有这一个验证，即使是病人的临床症状全部消失了，K K仍可以继续在这里散布疑团。说被切除的可能不是阑尾。说病人的康复可能是微创手术的其他效力。
医学上引进了显微镜以后，实验室里就可以看得见各种病菌。在显微镜的帮助下，在研究室里可以看到某类抗菌素可以杀灭某类病菌。从而开发出该类抗菌素药物。医生就可以利用该种药物去治疗该种细菌感染的病人， 而且把病治好。这时K K 一定又会出来说，症状的消失未必是这种药的治疗作用，也可能只是反映其他一些东西。例如是抗菌药物的（其他）效力。因为临床医生只能看见病人的临床症状的消失，而病菌被杀死的情况则仍旧只能依靠在实验室里数细菌。
PD医生，专家们在对病人进行诊断的依据一直就是病人的临床症状。根据这些症状，医生就能断定你是否得了PD，有多严重。医生，专家和有关的论文，都会向你解释这是因为你中脑部分的黑质细胞退化了，数目减少了因此分泌的多巴胺也减少了……。这样的诊断和解释都是有确切的病理生理依据的，是建基于过去数十年来的科学家们的大量实验室里的病理生理研究（包括尸体脑组织解剖，）等大量科学测试结果。并且是在和临床症状对照中反复被确认了的。同样，我们所知道的多巴胺细胞多时PD症状轻，细胞少时PD症状重，这也都是在上述大量试验中反复被证实了的结论。没有一个PD专家和临床医生不是把这一对因果关系当成是解释和诊断帕金森病的金科玉律。(用干细胞移植治疗PD则是一个更直接的证明：不断灌入分化成功的（已转化成多巴胺细胞的）干细胞，PD人的症状就会不断减轻。以后，输入的干细胞不断地死亡，PD症状就又会不断加重。在这里PD人的症状和存活在脑里的干细胞数目有着明显的负相关关系。)现在要问K K，难道临床医生还一定要去数数每个病人脑里黑质细胞的数目多少才能断定他是否得了PD和有多严重吗？凭症状判断就不行吗？K K甚至会说，具有PD临床症状所产生的病会是一种病，而多巴胺细胞减少所产生的病是另外一种病。难道K K 真是不懂得这些最基本最实用的正确方法以及有关的医学研究的历史事实吗？绝无可能吧？因为K K 自己的文章中就有一段讲了有关的历史。
我想K K 博士大概是不照镜子的，如果他真是忠诚于他自己提出的观点的话，他会怀疑镜子里照到的人脸不是他自己的脸，而他自己又永远无法看见他自己的脸。再套用他的逻辑：他看到的“也可能只是反映其他一些东西。例如是镜子的（其他）效力。” 因为他自己的脸永远只有别人才能看得见。如果K K 博士不是以这样的态度，这样的逻辑对待他自己的这件事，那他端出来的这套逻辑就只是拿来骗人的。因为连他自己都不信。
如果K K 博士真是另有见地，能有根有据地提出挑战，质疑，或否定这样一个数十年来行之有效的临床诊断的规范，这也不是不允许，但你就最少需要拿出点临床上和病理生理上的证据来证明你的观点吧？（就像你需要说出内窥镜里看到和切除的阑尾可能不是真阑尾的根据，）你拿得出这样的证据来吗？你一丝一毫都没有拿出证据来呵！！！若拿不出来，那你前前后后的谈论不就只是在用一些没有事实根据的所谓可能性来把水搅浑吗? 除此之外，你还会有甚麼其他可能的，良好而又愚蠢的动机去促使你站出来发表这番谬论呢？因为你并不是一个无知的人啊。
现在有谁可以开发出一种疗法，它只可以改善PD人的B类症状（推迟病情发展）而又与脑细胞的病理情况无关。你若能够，这可算是一大发现或发明了。因为人们从来未见识过此等事情。这样的疗法会不会比K K 所说的“可能是一个过于困难的目标。”更加困难呢？再说，刻意要寻找这样一种只是改善B类症状而决不保护神经细胞的疗法，有甚麼意义呢？听来可笑得很啊。但是K K 博士就是这样建议的："PD治疗最现实的目的就是改善伤残，使症状极小化，而不是要去延长脑细胞的寿命。而且也许有可能把工作局限于限制伤残的程度而不改变（改善）细胞数目。“奇怪得很，一些本来就是立竿见影的事，你偏偏要求见影而又不准立竿，还要把这个不要立竿而只要见影魔术作为是最现实的目标。这样不是无本之木吗？能成为现实的目标吗？荒唐不荒唐？
接着，K K 又说：“因此，许多临床实验都聚焦于改善疾病的临床过程及伤残程度。因此出现了许多用词。例如:‘疾病的改进’ （Disease modifying）;‘改变临床的进程’（changing the clinical progression）;‘减少积聚的残障’(reducing accumulated disability)。这些不同的用词使人觉得这些不同的治疗是在进行着不同的事情。事实上这些不同的词都突显了那些临床试验主要都是测试那些看得到的PD临床表现（如震颤或缓慢）而不是测量脑细胞。” 这里，K K 引用的三个词语，第一个词和第二个词是属于B类，第三个词是属于A类。这样，K K 就再一次把两类性质不同的疗法搅在一齐了。的确，他们在观测的都是PD人的临床表现（UPDRS等）。只是B类疗法是观测UPDRS曲线的斜率。也就是看看有没有令斜率减少。如果斜率能持续减少，那就是令病情发展推迟了。[当然，如前所说，肯定令脑内细胞情况有了改善，笼统地称为神经保护作用（B类效果）。]如果只是使UPDRS值下降而没有使斜率减少，这就是A类效果。K K 就是把这两类效果混起来说，而又不肯提及众所周知的B类效果的标准用词 “推迟病情发展”（delay the progression of the disease），而采用一些更模糊的用词来把A，B两类效果都混在一齐。这样他就可以不必论证”推迟病情发展“是否真的不具有”神经保护作用“了。实际上上面提到的那些不同的用词，就是说明那些治疗是在进行不同的事（A和B，本不应该混淆）。尽管他用他的类似抗生素不能杀病菌的逻辑，出来说了很多话，暗示临床观测是和神经保护无关，和脑细胞无关，但是如果真正要他无视过去研究出来的，大量的，证明这两方面确有关联的证据，而去论证他所想要灌输给别人的所谓临床症状和脑细胞无关，他敢吗？当然不敢，因为事实不是如此。所以他只能靠暗示，靠搅浑一些概念，来引导别人跟他走。
另外还有一点，在他的文章里完全不提疾病（disease)和症状（symptom)的区别。而笼统地都叫做疾病。这样又把两个不同的概念混起来了。这样也就不必涉及，有的药只改善症状有的药却还能治疗疾病，这两种区别了。
其实全篇文章归根结底就是一个核心意思：不要提及开发推迟病情发展的药，更不要提及有那样一些药是会，或者有希望会，成为具有神经保护作用的药物。现在不管你做了甚麼临床试验，有甚麼实际成果，统统都把它们划归为只是在观察临床症状，而反复暗示那是与神经保护无关。为甚麼？因为一旦出现了具有神经保护作用的药物，医生病人就都会把它用作为治疗PD的首选。这样，现在被人优先使用的药物的销量必然大大下降。客观上必然如此。我想K K 在这一点上是心灵通透的。如果出于纯学术的目的。很难解释他为甚麼一点证据都没有。这样的文章也只能登在PDF这样的通俗网站上，登在这样一些有共同观点的网站上。要登到学术期刊上去，谁会接受这些自己编造出来的，违背事实，违背常理的言论。连他自己文章的标题都不敢涉及他想要灌输的核心思想。
其实这位K K 也不是个等闲之辈。全名是Karl Kieburtz。 他是罗切斯特大学神经学科，环境医学，和社区及个人医学的教授。是人类实验性治疗中心主席，他还是帕金森研究小组主席。正由于此，他敢以揶揄的口气评论PD研究的历史。我想把他那段话再翻译一次。这样会既有语法也有语气，会更确切些。
K K 说：“......在20世纪，临床医生和研究人员开始明白PD的主要问题是因为脑中神经细胞的早亡。这些神经细胞只是存在于脑中非常特殊的区域，而在这小区域中的变化似乎可以用来解释PD人身上所遇到的问题。这种内部神经退化，或（叫做）神经细胞死亡，曾被认为是（was)PD的发病原因，也许还是疾病恶化的原因。这一概念导致人们去搜寻阻止神经退化的疗法。实际上，甚至有人还希望有些疗法可以真正带来康复，也就是能够替换PD人失去的脑细胞。”
很明显，K K 对他所叙述的这段历史基本上是不接受的。简单的意思就是说，：错误的概念导致了错误的研究方向。甚至连黑质细胞的退化导致PD这一点也表示不接受。因此研究神经保护的方法当然成为多余。文中所说：“这种内部神经退化，或（叫做）神经细胞死亡，曾被认为是（was)PD的发病原因，也许还是疾病恶化的原因。”这段话里所用的“是”，在英文里他用的是过去式”was”。这在英文里的意思就是说过去是，现在未必是。但是在他整段文章里没用使用任何直接表示不同意的字眼。全篇文章里都没有。这就是他的高明之处了。真是一个高手。由于他完全没有提出明确的反对意见，因此他现在可以完全不必为他的观点和说法提供任何证据。所以，他的任何说法都是没有证据的。
这样的事并不奇怪，国内国外帕金森界都有。有学问未必就能凭良心办事。原来美国神经科学院（AAN）主席法恩就是一个最典型的例子。有了学问只会使他能够隐藏得更深，观点更隐蔽。更有欺骗性。他可以不必证明任何东西，只要用他的权威身份把读者搅得晕头转向就够了。所以我只是说他是要把水搅浑。当然还有一些别的人会提出一些奇奇怪怪的或者不着边际论证。但是没有人像他那样把问题说得那麼大。似乎连黑质细胞的退化是导致PD的原因这一点也要给否定了。难道他真是想带头闹”革命“啊？能有理吗？
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