PD_10 走在 PD 路上
XX 外婆，
你情况还好吗？12月2日，写给你的“12月20日开始，上海，森福罗药进医保”消息，你看了吗？
五月份，我写了“走在 PD 路上”一文，参加中华医学会帕金森病及运动障碍学组主办，: 美敦力公司赞助的，“携手健康，共筑希望”2010全国帕金森病患者摄影征文赛。并且在10月18日，应邀参加了由主办方组织的“帕金森患者上海世博园区一日游”活动。现把“走在 PD 路上”一文，附在下面，给你看看，如有不妥，请指出。
祝好！
2010/12/5
(PD_10)
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走在 PD 路上
二十多岁，我就有肢体颤抖症状，开始没有什么大影响，也就没太重视，认为可能紧张的关系，看过医生，用过些镇静剂之类药。 … 后来，走路时感到右腿有点紧，走路右脚有点拖，… 右腿有些不听使唤， 症状越来越明显， … 看了不少医院，吃了不少药，查了不少医书，… 是不是帕金森病？ 年纪太轻，不可能。 … 右腿不好走，半月板手术也做了， … 吃了不少苦， … 我姐姐有类似情况，1974 年，X X 医院神经科经过考虑和会诊，终于诊断我是（有家族史）帕金森病（PD）。 不到三十岁，就进入了 PD 行列，没有选择地走上了 PD 路。 当时还在上班，工作。 … 好在年青，身体强壮，记得那时，差不多每年都有几次，和单位同事到外地旅游几天，不觉得累，爬山劲头特别足，只是走平地不方便。… 后行走不便，拿了残疾证。… PD 进展，症状慢慢加重，… 有时感到相当累， 好几次，PD 让我产生“提前退休”念头，想到 PD 路还很长，以后怎么办，我不能退却，要勇于接受 PD 挑战，要坚持 ，… 一直到六十岁，2004 年办理退休。 退休了，但与帕金森病斗争的日子并没完， PD 路还要继续走下去。
走路不便，肌肉僵，… 笨手笨脚、做事不利落,而且感觉累， … 我明白，三十多年，PD 到了中、晚期。 想想自己在 PD 路上走过的日子，… 这么多年，不容易，退休后呆在家里休息休息。可是想到，如果我不坚持活动，以后可能就不会动，不能动了，我健康情况，除 PD 外还是好的，年纪并不老，退休生活刚开始，以后日子长着呢，我不能趴下向 PD 低头，要站起来和 PD 斗下去。 生命在于运动，只要还能动，就是要动。退休后的几年，我每天到工作单位去走走，做点自己喜欢的事，活动活动 …。 PD 的不断进展，症状和残疾已相当严重，行动困难，走路很慢，有时脚跨不出去，过去走到单位不要十分钟，现在二十分钟不够。 看我走路，有人同情地说，要用拐杖，要当心跌倒， 有人问，什么病？ 也有人看着我，不知在想什么？ 觉得有人在看，我会感到紧张，症状也加重，走路更困难， 但这是暂时的，不会加重病情。 … 我经常提醒自己，要敢面对现实，接受 PD 挑战，不要怕，不管走得多难看，走的多慢，走得多累，PD 路就是这样， 路难走， 以后更难走， 但只要还能走， 一定要走下去， 自己能做的，尽量不要依靠别人。 从 1974 年被明确诊断患 PD 算，我已被 PD 折磨 36 年多，… 感到活得辛苦，还拖累了家人，但我决不向 PD 屈服。
三十年前，讲 PD 是慢性，进行性的病， PD 药都是舒缓症状，没有药能逆转 PD 病情的发展，或停止 PD 病情的发展。 现在还这么讲。 我想，对 PD 认识，研究和治疗不会总停留在这原来的水平上，总要不断总结经验，有所发现，有所发明，有所创造，有所前进，这个历史永远不会完结，这是一个不断地从必然王国走向自由王国发展的历史。 等待，盼望新的 PD 信息，希望看到， 对 PD 更深刻的认识， PD 更好的治疗，能进入自由王国，彻底根除这疾病。 读了陈生弟教授主编的“专家解答帕金森病”后，对 PD 有较全面了解，受益匪浅。 从 PD 网上也增加不少知识。 三十年前， PD 是老年人的专利， 根据 APDA（ American Parkinson Disease Association. 美国帕金森病协会）出版的“ Young Parkinson´s Handbook ”，现在年龄低于 40 的 PD 称“年轻发生”帕金森病（Young Onset PD， YOPD ), 估计美国 150 万 – 200 万的 PD 患者约 10 ％ 是 YOPD , APDA为帮助和指导年轻 PD 患者及家庭处理和应对 PD ，建立了APDA 国家年轻发病中心( APDA National Young Onset Center )。 三十年前， 治疗 PD 就安坦等少数药，现在有左旋多巴（美多芭，息宁），多巴胺受体激动剂 …，B 型单胺氧化酶抑制剂 …， 脑深部电刺激（DBS）…。
国家帕金森基金会网上( National Parkinson Foundation, www.parkinson.org )，醒目大字 “ Knowledge IS POWER AND hope IS EVERYTHING.”（知识就是力量，希望就是一切）。 讲得好，知识就是力量，有力量，就有希望。在 APDA 出的 “帕金森病手册”（ PAKINSON´S DISEASE HANDBOOK）2007，正文前有“APDA主席致词”。其中写，“ … 我的体会是，经验和知识以及理解一起成为有效的应对和处理帕金森病的策略。 … 要记住，每个人的帕金森病经历是独特的——而不是所有的信息都将适合你”。 … 美国帕金森病协会的使命是 “减轻负担，找到治愈” … 。 APDA 主席这些话很到位， APDA 提出的“减轻负担，找到治愈”，不正是所有 PD 患者的要求和希望吗？ APDA 主席说的“我的体会是，经验和知识以及理解一起成为有效的应对和处理帕金森病的策略。… ”，也正是告诉我们，怎样才能较好的治疗 PD ，学习和了解最新的治疗 PD 知识，患者情况不完全一样，选择适合自己的治疗策略。
我收集 PD 信息，增加知识，并尽力体会。 我属于 YOPD （年轻发病 PD，即 Young Onset PD ），根据“ Young Parkinson´s Handbook ”， YOPD 进程较慢，并且病情发展比年纪老的要平稳，智力、认识力衰退较少。 现在 PD 快四十年，除走路、活动不方便，生活基本能自理，不坐轮椅，不用拐杖，还坚持上午走到单位，坐坐，活动活动，下午三点多回家。 服用美多芭，息宁，咪多吡 (Selegiline), 而且剂量还不算大。 看我走路累、动作慢，有人说，生活质量不高，要我增加药量，用好药。 每个人对残疾症状的忍耐程度， 对药反应，和对生活质量考虑和要求是不一样， 我已退休，PD 快 40 年，要面对现实，生活能基本自理，不加重家属照顾的负担和过多拖累家庭就可以了。 要适应和忍耐，累和慢的折磨， 要有准备， PD 路还很长，以后更难走。 我坚持“增加药量要慢”。 PD 在进展，用药也要调整，除经济承受力外，还有些问题也要考虑。 服用左旋多巴（美多芭，息宁）药，一般效果都不错，也没有证据说它对神经细胞有毒害作用。 但现在治疗 PD “不轻易使用左旋多巴”。如“Young Parkinson´s Handbook”，讲到左旋多巴说，“ … 左旋多巴的使用应该尽可能延后，… 如果用，左旋多巴应该在可能的最小剂量上使用 … ”。 刊登在 APDA 的 88 期季刊通讯（2009 年秋出版）第一页上， APDA 国家年轻发病中心医学主任， Michael Rezak 博士写的，“ 多巴胺受体激动剂在治疗帕金森病中的作用 ”（ The Role of Dopamine Receptor Agonists in Parkinson´s Disease ）中说，“ … 让用左旋多巴的时间显著延后。这对所有的 PD 患者是很重要的，尤其是那些在青年发病的 PD 患者，因为这些患者，相对较短期间服用了左旋多巴后，是有发生运动波动和异动症的较大危险。在任何时候，应该尽可能运用‘不轻易使用左旋多巴的战略’”。 又说，“ … 和左旋多巴相比，由于多巴胺受体激动剂（ 尤其是罗匹尼罗缓释片 Requip XL [注： 罗匹尼罗缓释片也是 GSK 公司研发， 即 Ropinirole Extended-Release tablets，Requip XL，2008 年 6 月美国 FDA 认可] ）半衰期较长，血药浓度有较少波动，这看来是降低将来发生运动症状波动（例如：“开 - 关”现象和“剂末”的现象）和异动症可能性的重要因素。因此，更多连续的多巴胺能刺激的概念，应该仍然是 PD 治疗策略的指导原则。… 多巴胺受体激动剂作为一类药，比左旋多巴，在产生多巴胺能的运动副作用方面，如异动症和运动波动，安全系数有明显增加。一般来说，新的激动剂（森福罗 [注：更新的森福罗缓释片 Mirapex ER (pramipexole dihydrochloride) extended-release tablets，2010 年 3 月也通过美国 FDA 认可]， 罗匹尼罗，和罗匹尼罗缓释片 Requip XL）是不太可能产生副作用 … ”。 还有不少文章， 提到多巴胺激动剂有减慢 PD 进展的神经保护作用。 如 APDA EDUCATIONAL SUPPLEMENT #13, “Medical Management of Parkinson´s Disease”，讲到多巴胺激动剂说，“ … 有数据提示多巴胺激动剂可能有减慢 PD 进展的神经保护作用 … ”。 在e medicine 上，作者 Robert A Hauser 博士，在 2009/10/29 更新的“ Parkinson Disease”文章，讲到多巴胺激动剂还说，“ … 根据 PET [注：PET 即 Positron Emission Tomography，正电子发射断层成相术] 扫描的变化，多巴胺激动剂可能有减慢 PD 进展的神经保护作用，但证据还不是结论”。 减慢 PD 进展的神经保护治疗是减慢 PD 恶化速度，是实质性的治疗，是长期持续受益，比暂时、单纯的“舒缓 PD 症状”治疗重要。 我用舒缓症状作用温和的 Selegiline ，就是因为有证据提示，它有“减慢 PD 进展”的神经保护作用。想用森福罗，没用是因为价钱偏贵。希望是舒缓 PD 症状，并能减慢 PD 进展的治疗。我关心有“减慢 PD 的进程的神经保护作用”的治疗进展。
Teva 公司开发的 Azilect （雷沙吉兰，Rasagiline ），2006 年 5 月作为治疗PD 症状的处方药，通过美国 FDA 认可。 Rasagiline 是效力比 Selegiline 强 5 – 10 倍的，第二代，不可逆 B 型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂。 Teva 根据 2002 年发布的TEMPO提示 Rasagiline 有“减慢 PD进程的神经保护”作用的试验结果（TEMPO 是‘Teva单药治疗早期PD 门诊患者’，即 Teva Early Monotherapy in Parkinson´s disease Outpatients中的大写字母组合，是一个在北美进行，确定 Rasagiline 疗效的试验），在 2005 年11月启动了一个在全球14个国家进行的 ADAGIO 试验（ADAGIO 是‘每天一次Azilect 疾病进程减弱’， 即 Attenuation of Disease progression with Azilect GIven Once-daily 中的大写字母组合）， 也就是“PD 的 Rasagiline 双盲，延迟用药试验”，给 Rasagiline 有“减慢（推迟）PD进程的神经保护”作用提供进一步证据[1]。
2008年 6月 16 日 Teva 声称，雷沙吉兰有可能被FDA 考虑作为一种“神经保护或疾病修饰 (disease modifying) 治疗方法”[注：“疾病修饰”治疗就是“能减慢疾病的进程治疗”]， 这让我很兴奋，有希望了， 希望 ADAGIO 试验提供更有力的证据，希望 FDA 认可Rasagiline的神经保护或疾病修饰治疗作用。 … 等待 … 后来在2009年9月新英格兰医学杂志( N Engl J Med )上, 看到第一作者Olanow的，“雷沙吉兰在 PD 中的双盲，延迟用药试验” （A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagilne in Parkinson´s Disease）文章， ADAGIO结果是，Rasagiline 1 mg 剂量试验满足全部三个指标， Rasagiline 2 mg 试验只满足一个指标，后二个关键指标没满足。 … 不知道FDA 怎么想， 只感到，临床上要讲清楚有 “神经保护或疾病修饰”作用，真是很难。… PD 的路还很长。
帕金森病基金会 (Parkinson´s Disease Foundation)网上（ www.pdf.org ）,看了 2010 年春季出版的“新闻和评论”（News & Review）的第一篇文章，“一临床试验专家问：与帕金森病斗争中，神经保护是我们唯一的目标吗？”（ A Clinical Trials Expert Asks: Is Neuroprotection Our Only Goal in the Fight Against Parkinson´s Disease? ）后， 我想得很多，想起 2010 年 4 月 8 日美国帕金森病协会（APDA）主席发来的E-mail 中一句话，APDA 主席说：“ … 我们 （指APDA） 将为改进控制症状的药物研究提供资金。”（We´ll fund research on improved medication to control its symptoms.）。 当时，就觉得这话有点异味。 这次看了这篇文章， 仔细回忆，过去 APDA 不是这样讲的。 在 APDA 的 2007 年“帕金森病手册”（Parkinson´s Disease Handbook）中，APDA 主席说：“我们每年为有助于根除这种疾病的医学和科学研究筹募数百万美元。”(We raise millions of dollars each year for medical and scientific research toward eradicating this disease.)。 从过去为“有助于根除疾病的研究” 提供资金，到现在为“改进控制症状药物研究” 提供资金。 我猜想，是不是 APDA 对 PD 认识有了改变？是不是 APDA 感到，现在临床上 Rasagiline 的“神经保护或疾病修饰”作用还没讲清楚，要讲清楚“有助于根除疾病”这太难，或者，现在就不是提“根除疾病”时候，因为根除疾病对 PD 来讲，路还很远，很远。… “与帕金森病斗争中，神经保护是我们唯一的目标吗？”文章好像有点是说， “减慢 PD 进展的神经保护”治疗，不现实，还很远，几乎无法实现 。 … 要好好想想 …
“神经保护”治疗是“减慢或停止脑细胞死亡，保护神经细胞使它不再进一步的退化，变性，或死亡”的治疗。 不少文章讲到“神经保护”治疗，就说 … 现在还没有 FDA 认可通过的“神经保护”治疗。 有的文章，如我最近看的, 帕金森病基金会出的“PD 脑深部电刺激” (Deep Brain Stimulation for Parkinsons´s Disease) 第三版,作者 Blair Ford 博士在第十章最后说，“ 基底神经节的多巴胺细胞开始变性和死亡的原因是什么？ 如果， 这神经细胞变性的原因能找到， 或许减慢， 停止或逆转进程的具体治疗能够被应用 ”。 ( What is the reason that dopamine neurons in the basal ganglia begin to degenerate and die? If the cause of the neurodegeneration can be identified, perhaps a specific treatment could be applied to slow, stop or reverse its process.)。意思是，只有找到神经细胞变性的原因后，才有“减慢 PD 进展”神经保护治疗可能。这种观点的文章还不少。 神经保护治疗是很大的课题，涉及很多问题，许多还没搞清楚，可能还有没想到的问题 。 但我相信 Rasagiline 有“减慢（推迟）PD 的进程”的作用。 只是临床上讲清楚 Rasagiline 的“神经保护或疾病修饰”作用很难。 … 心没法静下来， 再看看新英格兰医学杂志怎么说。
2 毫克剂量 Rasagiline 的 ADAGIO 试验没有满足关键指标。 文章的第一作者，Olanow 在 2010 年 2 月的‘ N Engl J Med ’上说，“ … 早期单用 Rasagiline 治疗，PD 门诊患者（TEMPO）延迟用药试验，平均基线 UPDRS 分为 25 ，2 毫克剂量的试验结果是和预期符合。 我们这次试验的平均基线 UPDRS 分是 20 。 此外，在我们的试验中，基线 UPDRS 分，分布在高四分之一的患者（基线 UPDRS 分 > 25.5）试验结果满足所有关键要求，尽管样本量少。 选择有较高基线 UPDRS 分的患者，再重新做 2 毫克剂量的“延迟用药”试验，可能解决这问题”。 我想，如果 Olanow 等人在 ADAGIO 试验前就想到了这些，或许，ADAGIO 两个剂量结果满足了所有指标， 那时我们也不能说， Rasagiline 的所有问题都搞清楚了， 还会有很多事情没想到， 解释不了。
ADAGIO 的 Rasagiline 1 毫克试验是成功的。 ADAGIO 试验 1 毫克数据说明[2]， 早期 PD 患者， 连续用 36 周 1 毫克 Rasagiline 治疗，可以让 PD 的进展减慢（推迟）约 12 周 [ 注：Olanow 文章没说过这些话，这样理解，我想可以] 。 这是长期受益，是把 PD 残疾推迟了 12 周，是希望。 希望对基线 UPDRS 分高的、中晚期患者，Rasagiline 的“减慢（推迟）疾病的进程”的作用是怎么样 …，也搞清楚。 PD 路很长，病情越来越重，常需要调整药，负担不轻，按经济能力，谨慎使用单纯舒缓症状作用的药，积极考虑能舒缓症状并有“减慢（推迟）疾病的进程”的作用的药，这是我的想法。这很难，… 会有突破 … 我们等待，我们聚焦希望 …
尽管活动不方便，四月份还随单位一起去崇明岛旅游二天，和单位后生在一起，不觉得很累。 在家和小孩一起学英语，看小孩唱歌，跳舞， … 有时竟然忘记自己是个 PD 老人。 … 但有时候，走在外面，不仅走得慢，而且腿跨不出去，僵住了 … 甚至动不了，站着，… 爱人看我走得这么累，这么困难，说不要节省了，叫出租车，… 我坚持要走，不是单单为了节省，我要适应和承受这症状，PD 在进展，以后会更严重，路很长，要有准备。 我也想到，如果有一天，药不管用了，怎么办？… 我留意 PD 的脑深部电刺治疗（DBS），了解 DBS 是怎么回事，是不是适合我，在 DBS 中症状能得到多大改善？有什么风险？到时还要考虑经济承受能力 … 。 当然，希望现在的药以及不断的进步，能控制症状，维持很长时间。 PD 路上，我敢接受 PD 的挑战，不管有多难，坚决和 PD 战斗下去，是因为有很多人的帮助和支持，有单位同事，有残联 … ， 有兄弟姐妹的关心，尤其是，温暖的家庭让我产生对抗 PD 的勇气和力量。 我虽不善表达，但我知道，爱人为我做出很多牺牲，承受很大压力，没有她的支持和付出，在和 PD 的战斗中，情况是难以想象的 … 。 看到四月份APDA 发来的E-mail，说“最初帕金森病就像是冰山 … 显露的只是小部分，而灾难潜伏在下面 … ”（ Parkinson’s is like an iceberg at first ... only a small portion shows while disaster lurks below the surface ... ）。我想是这样，开始，PD 路还算好走，… 后来越走越难，灾难潜伏后面。不要怕，要有信心，PD 路上这么多人，他们走的都很不容易，还有很多不是 PD 患者，他们非常认真和投入，他们正在关注我们，为把我们从 PD 中解救出来努力，我们是有希望的。
走在 PD 路上，把路上想的写下来，参加PD 患者“携手健康，共筑希望”主题征文活动，与病友共勉，认识有限，谬误难免，如有不妥，请指正。
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[1] ADAGIO试验情况, （见 2009 年 9 月和2010年2 月‘ N Engl J Med ’）我理解是，Rasagiline 改善PD 症状是二个作用的结果，即 作为单胺氧化酶抑制剂产生的“暂时的舒缓症状”作用， 和“减慢（推迟）PD 进程的神经保护”作用。 ADAGIO用“延迟用药试验”方法，排除“暂时的舒缓症状”作用产生的症状改善后，看是不是，有“减慢（推迟）PD 进程的神经保护”作用产生的长期持续的症状改善 ？ 如有，也可估算减慢（推迟）了多少PD 进程 ？ ADAGIO 试验要进行 72 周（18个月），分两个阶段。前 36 周（9个月）‘早用药组’用 Rasagiline ，‘延迟用药组（安慰剂组）’用安慰剂，作为双盲，安慰剂-对照阶段。 后36 周（9 个月），即试验的 36 到72 周，‘延迟用药组（安慰剂组）’和‘早用药组’一样用 Rasagiline ，作为积极治疗阶段。 试验全部满足三个指标，试验就是成功。 一个指标是，试验的12 到36周，比较‘早用药组’和‘延迟用药组（安慰剂组）’的UPDRS 评分的变化速率 [UPDRS，Unified Parkinson´s Disease Rateing Scale，统一帕金森病评定表，是评定 PD 症状程度的工具] ，要求‘早用药组’UPDRS 评分变化速率小于‘延迟用药组（安慰剂组）’变化速率，表明‘早用药组’的症状恶化进展比‘延迟用药组（安慰剂组）’的慢，说明Rasagiline有“减慢（推迟）PD 进程的神经保护”作用， 这指标是FDA要求的， 但不是关键的。 还有两个是，比较72周时二个组的UPDRS评分，要求‘早用药组’UPDRS评分小于‘延迟用药组’UPDRS评分，说明，排除“暂时的舒缓症状”作用产生的改善后，还有“减慢（推迟）疾病进程的神经保护”作用产生症状改善。 比较试验的48到72周的‘早用药组’和‘延迟用药组’的UPDRS评分的变化速率，要求‘早用药组’变化速率不大于‘延迟用药组’变化速率，这说明，改善的症状是持续稳定的，这样就证明，Rasagiline 有“减慢（推迟）疾病进程的神经保护”作用。 这两个指标是关键性的。
[2]根据 1 毫克的 ADAGIO 试验数据 ，可以估算 1 毫克 Rasagiline 减慢（推迟）了多少 PD 进程 ？ 因为 72 周时，‘早用药组’UPDRS 评分和‘延迟用药组’UPDRS 评分含有同样的舒缓症状的改善作用，二组的 UPDRS 评分相减， 消去了舒缓症状作用， ‘早用药组’比‘延迟用药组’ UPDRS 评分小 1.68 分， 这 1.68 分的 PD 症状改善，是‘早用药组’前 36 周的 Rasagiline 在试验后阶段的持续作用的表现, 是“减慢（推迟）PD 进程”的作用的结果。 ADAGIO 中， PD 进展速率, 即 12 到 36 周的‘延迟用药组（安慰剂组）’UPDRS 评分的变化速率, 是每周 0.14 分( 0.14 points / wk )。 1.68（分） ÷ 0.14 （分/ 周）＝ 12 周 。
（2010/5/21）
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