唑尼沙胺添加治疗帕金森病(王晔)
发表者：王晔 主任医师 教授 哈尔滨医科大学附属第一医院 神经内科
1帕金森病治疗现状
帕金森病（PD）患病率仅次于Alzheimer病。一般估计发达国家普通人群PD患病率0.3%,60岁以上增至1%，85岁以上老人为4%～5%。近年来研究报道，日本普通人群PD患病率从1980年的145.8/10万增至2004年的166.8/10万。PD可见明显的运动特征和非运动特征。早期运动特征可见震颤，强直和运动缓慢，姿位不稳常见于疾病晚期。非运动特征包括认知功能和精神改变，自主神经功能障碍和睡眠紊乱。神经病理可见纹状体黑质通路多巴胺能神经元脱失，残存神经元可见Lewy小体。PD发病机制未明。现在无治愈手段，只能对症治疗。推荐早期应用的一线药物，如左旋多巴、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)等，均可增强多巴胺能神经传递。随着时间延续，出现左旋多巴疗效衰减和运动障碍，临床常见剂末现象、开关现象、多巴诱导的运动障碍，影响生活质量。虽可应用多药和联合治疗，某些病人PD症状仍然不能控制，病程晚期需要深部脑刺激治疗[1-4]。
2 唑尼沙胺
唑尼沙胺(zonisamide, ZNS)全称1,2-苯咯磺胺恶唑-3-甲醛磺胺(1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide)，是一种半衰期较长的抗癫痫药物，最早在日本合成。ZNS现获准在美国、欧洲和韩国应用抗癫痫治疗，也用于治疗偏头痛、肥胖、情感障碍、进食障碍、神经痛等[1，5]。ZNS生物利用度约为100%。12例正常人单剂25mg口服，4小时后平均最大血浆浓度为0.118 mg/ml。达到稳态需要13～14天。生物利用度不受食物影响。离体研究证实，48.6%ZNS与人血浆蛋白结合，分布为1.1～1.7 L/kg。ZNS可在脐带血、母乳和脑脊液检出。母乳和脑脊液浓度分布为血浆的93%、75%。健康志愿者红细胞ZNS浓度较血浆高2～4倍。ZNS清除率为1.91 L/h，健康成人服用单剂25 mg半衰期为94h。重复给予14C标记ZNS，62%放射活性可在尿中检出，3%见于粪便[2]。
3 ZNS治疗帕金森病的临床研究
ZNS治疗PD属于偶然发现。2001年日本学者Murata等[6]报道1例PD病人出现癫痫发作，即给ZNS300mg治疗，发现癫痫发作控制良好同时，PD症状也戏剧性改善，尤其是运动波动即剂末现象改善最明显。之后逐渐开展相关研究。Murata等[5,6]研究9例晚期PD病人进行的开放性ZNS试验，证实每日50～100 mg添加治疗可明显减轻症状，改善肢体强直、震颤和姿位不稳，尤其是剂末现象，良好耐受。1.5年后疗效逐渐衰减，但30%以上病人UPDRS总积分改善可持续近3年[7]。Nakanishi等[8]研究9例PD服用ZNS对震颤的作用。PD病人原有症状均控制满意，但震颤疗效不佳。添加ZNS后，其中7例震颤程度明显减轻。
Murata等[5]报道日本全国ZNS多中心随机双盲对照试验结果，评估ZNS单日剂量25、50、100mg辅助治疗PD病人疗效、安全性和耐受性。共有58个单位参加试验，326例入选者为20～80岁PD病人，他们存在左旋多巴治疗的多种相关问题，如剂末现象、开关现象、冻结现象、无“开”或迟发性“开”、或左旋多巴剂量不足等。最后有279例完成治疗，47例停止治疗（安慰剂组8例，25mg组7例、50mg组11例，100mg组21例）。最常见原因是副作用（安慰剂组4例，25mg组5例、50mg组4例，100mg组9例）[5]。左旋多巴疗效不好PD病人先给安慰剂2周，除了左旋多巴外，再给予12周ZNS 25, 50或100mg/d或安慰剂治疗，之后是2周减量期。主要终点事件是改良PD量表积分（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS) PartIII。次级终点事件包括总的“日间关”时间，UPDRS I、 II和IV积分，改良HYS(Modified Hoehn and Yahr Scale)积分。结果发现与安慰剂相比，25、50mg组原发性终点事件明显改善，“关时间”持续时间在50、100mg剂量组明显缩短。ZNS组病人运动障碍并未增加。25mg组、50mg组、安慰剂组间副作用类似，但100mg组则明显增高。提出ZNS 25～100mg/d辅助治疗PD安全、有效，可良好耐受 [5]。
关于ZNS辅助治疗PD的临床试验，目前有2项12周多中心随机双盲对照IIb/III期试验和1项1年开放试验，仅有IIb/III期试验结果公布。曾研究了50、100mg/d剂量，但疗效并不优于25mg/d。12周临床试验，病人随机分组，剂量分别为ZNS25 mg, 50 mg，100 mg或安慰剂口服1/d。研究前4周维持原有左旋多巴治疗，排除治疗运动障碍和精神症状。1年试验共92例病人服用ZNS25～100 mg/d。根据改良UPDRS量表积分。结果发现ZNS25 mg添加治疗运动功能改善最明显[2]。
其他临床应用情况。在临床常见原发性震颤（essential tremor, ET)和PD重叠。ET先于PD症状出现，尸检证实ET病人存在Lewy小体，功能性神经影像和中脑超声重叠性异常等证据支持二者之间存在重叠。Shahed和Jankovic1提出应称为ET-PD综合征。迄今仅少数研究采用β阻滞剂治疗PD震颤和刺激丘脑腹中间核外，单一药物治疗同时并不能控制另一种疾病。Bermejo[9]评估了ZNS治疗ET-PD综合征的疗效,6例病人入选，均有姿位性或动作性震颤, 在出血PD症状之前上述症状持续至少5年，其中2例肢体和声音震颤，2例头部和肢体震颤，1例躯干和肢体震颤，最后1例仅肢体震颤。4例动作性震颤，2例同时有动作性和姿位性震颤。同时存在PD表现，如运动缓慢、强直和步态不稳。5例静止性震颤，5例再现性震颤和5例再现性震颤，后者指静止性震颤经过不等的延迟后再次出现。这些病人诊断ET-PD综合征。给予ZNS 50mg/d添加治疗，滴定剂量到200 mg/d。疗程至少60天，最大剂量最少45天。结果发现4例震颤改善，包括动作性、姿位性和静止性；P5例D症状改善，如强直和运动缓慢。主要副作用是2例嗜睡、1例感觉异常。但无人停药。提出ZNS可有效治疗ET或PD病人[9] 。
4 作用机制 ZNS在PD中的作用机制未明。
4.1 药效学
据认为ZNS可激活多巴胺合成。大鼠模型证实纹状体和海马左旋多巴和多巴胺及其代谢产物水平升高。1-甲基-4-苯基-二氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-
tetrahydropyridine，MPTP)处理小鼠和绒猴给予ZNS后纹状体多巴胺转换率升高。ZNS抑制小鼠纹状体MPTP诱导的多巴胺、代谢产物二羟苯乙酸和高香草酸耗竭。ZNS可增强和延长大鼠PD模型和PD病人左旋多巴效应。大鼠离体研究证实ZNS可极大抑制纹状体MAO-B。大鼠离体研究证实ZNS对儿茶酚甲基转移酶或钙离子依赖性多巴胺释放无影响，对5羟色胺(5-HT1,2,3,4,5A,6,7)、谷氨酸(NMDA, AMPA或红藻氨酸)或腺苷受体(A1, A2A或A2B)无亲和力。大鼠给予ZNS后可见额前内侧皮质多巴胺释放增加，但5-HT1A受体拮抗剂(WAY100635)预处理则消失。ZNS代谢产物是否具有抗PD效应未明[2]。Murata[7]证实ZNS增加纹状体多巴胺含量，经激活多巴胺合成和刺激酪氨酸羟化酶mRNA水平。ZNS中等抑制单胺氧化酶MAO-B。对多巴胺受体、多巴胺转运体或多巴胺释放无影响。ZNS对谷氨酸受体、腺苷受体或5-羟色胺能系统无作用，据认为上述系统是多巴胺系统以外的抗PD药物有效作用点。因此，提出激活多巴胺合成和中等抑制MAOB水平是ZNS主要机制[7]。实验研究证实ZNS可抑制大鼠骆驼蓬碱（harmaline）和氧化震颤素（氧特莫林oxotremorine）诱发的震颤[1,10]。
Gluck等[11]采用微透析技术研究切除黑质大鼠模型，给予外源性ZNS后，检测黑质切除同侧纹状体透析物多巴胺,3,4-二羟苯乙酸（3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)和高香草酸（homovanillic acid，HVA)水平。发现ZNS本身对DA、DOPAC、HVA或旋转行为并无影响。给与卡比多巴-左旋多巴可致黑质切除对侧旋转行为轻微改善，也无纹状体儿茶酚胺释放指数相应增加。相反，动物先给卡比多巴和ZNS处理，再给左旋多巴，30分钟后可见对侧旋转行为明显增加，在ZNS-左旋多巴注射20分钟后，至少持续90分钟。与黑质切除动物一致性的旋转行为相反，不到一半大鼠可见多巴胺释放的神经生化证据。上述有效者给予卡比多巴-左旋多巴-ZNS后可见DOPAC水平升高300%。提出ZNS具有抗帕金森病作用，可以减小左旋多巴的剂量。
4.2 离子通道。
ZNS对电压门控钠离子通道起抑制作用，调节癫痫相关的神经元点燃，尚可阻断T型钙通道，不影响L型通道，可致重复性点燃活性减弱，发挥抗癫痫活性，类似于丙戊酸和乙琥胺[1,10]。ZNS对T型钙离子通道和氧化应激作用明显，也发挥治疗益处[2，7，9]。
4.3 神经递质
ZNS尚对神经递质作用，其中包括单胺能、谷氨酸能、5羟色胺能和胆碱能递质。近期实验研究发现ZNS具有GABA受体的调质，尽管与之并无亲和力。ZNS可致神经元兴奋性氨基酸转运体1水平升高，导致兴奋性氨基酸水平降低。ZNS虽不直接作用于GABA或谷氨酸能受体，但可间接修饰GABA能和谷氨酸能神经递质传递[1,10]。近期临床观察发现，已经服用足量司来吉兰的PD病人再给ZNS仍然有效，表明ZNS对MAOB抑制性活性并无临床相关性[1，9-10，12]。
4.4 神经保护作用
离体研究发现，ZNS可见神经保护作用，包括经转换为黑色素，稳定细胞外过量多巴胺和多巴胺鲲，增加谷胱甘肽水平和二氧化锰歧化酶表达，阻止缺血缺氧性损伤，清除羟自由基和一氧化氮自由基，抑制一氧化氮合成酶活性，减少脂质过氧化。MPTP处理小鼠给予ZNS可抑制神经元酪氨酸羟化酶脱失(涉及多巴形成)，增加纹状体和黑质星形细胞胶质原纤维酸性蛋白的水平，后者水平降低可致神经变性[1,2]。一般认为氧化应激是PD多巴胺能神经元变性的突出机制，上述机制可能有效[1,13，14]。
多巴胺醌导致多巴胺能神经元特异性氧化应激的神经毒性在PD发病机制和/或进展过程中起着重要作用，因为多巴胺醌可与几种PD致病性分子共轭（如酪氨酸羟化酶，α共核蛋白和parkin)形成蛋白结合性醌，因此抑制蛋白功能。Asanuma等[15]研究细胞游离系统和培养细胞ZNS处理后对过量细胞溶质游离多巴胺诱导醌的神经毒性。在游离细胞系统共同孵育多巴胺和ZNS，经形成多巴胺-半鲲和多巴胺铬可致DA转换成稳定的褪黑素。长期处理(5d)可致鲲蛋白减少，多巴胺/多巴胺铬增加。ZNS可明显抑制四氢生物喋呤诱导的鲲蛋白形成，增高细胞溶质游离多巴胺。表明ZNS经诱导囊泡外细胞溶质多巴胺含量增多发挥抗多巴胺鲲形成作用。Yano等[16]检测ZNS对抗小鼠MPTP的神经毒性。发现给药5天后，可减少纹状体MPTP诱导的多巴胺、DOPAC和HVA缺失，减少酪氨酸羟化酶阳性神经元脱失，增加纹状体和黑质胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP)阳性星形细胞数量。Western blot研究也证实该药可在给药5天后阻止酪氨酸羟化酶蛋白水平降低，增加纹状体GFAP蛋白水平。正常小鼠给予该药后纹状体多巴胺、DOPAC和HVA含量无明显变化。表明ZNS可能是经增强多巴胺系统酪氨酸羟化酶活性对MPTP小鼠PD模型提供神经保护作用。
5 剂量和安全性
ZNS用于抗癫痫治疗剂量推荐是400～600mg/d，副作用包括Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死，红皮病，超敏反应，发育不良性贫血，粒细胞缺乏症，纯红细胞再生障碍，血小板减少症，急性肾功能障碍，间质性肺炎，肝功能障碍，黄疸，横纹肌溶解症，肾脏钙化，出汗减少所致热休克，幻觉，偏执，意识混乱，谵妄和精神症状。罕见尚有血清免疫球蛋白水平异常和猝死。美国FDA报道可使代谢性酸中毒危险增高和自杀[2，8]。
ZNS作为抗癫痫药已经15年以上，治疗PD每天剂量100mg以下，明显低于癫痫治疗剂量，但应注意到PD病人一般明显大于癫痫病人年龄，可能具有PD特异性副作用。一般包括嗜睡、淡漠、体重减轻、便秘。幻觉和运动障碍发生率在ZNS和对照组类似，表明ZNS25～100mg/d可以耐受。ZNS 25mg/d、50mg/d可良好耐受，副作用发生率与安慰剂无差异。但100 mg/d则有明显副作用。主要副作用是运动障碍，食欲下降，嗜睡，幻觉，血清肌酐升高。某些副作用如失眠、虚弱、嗜睡和恶心在50 mg/d剂量组明显高于25mg/d剂量组。3期试验发现1例猝死，其他严重并发症包括恶性综合征，横纹肌溶解症，肾结石[2，8]。
日本ZNS作为左旋多巴添加治疗，批准剂量为25 mg，口服，1/日，与食物无关。禁忌症为孕妇或对药物过敏者。癫痫病人对氨苯磺胺药物过敏者禁服。严重肝病或老年人慎用[2]。并用某些药物如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和利福平，可影响ZNS药物代谢，增加ZNS清除率。因此需要调整剂量。同时服用拉莫三嗪或丙戊酸钠，酮康唑和西咪替丁并不影响ZNS药代。ZNS及代谢产物主要从肾脏排泄，急性肾功能障碍或血清肌酐持续升高者应及时停药。缺乏肝功能障碍应用时资料，严重肝功能障碍病人不推荐，轻中度肝功能障碍病人应慎用[2]。
6 展望
21世纪开始提出PD治疗的新理念，左旋多巴具有毒性作用，多巴胺激动剂可发挥神经保护作用；PD病人无痴呆或精神病时初始治疗应采用多巴胺激动剂。多巴胺激动剂治疗较左旋多巴相关的运动并发症更少，但副作用如幻觉、嗜睡等较左旋多巴多。ZNS(25～50mg/d)可改善晚期PD病人运动和剂末现象，无明显加重运动障碍[1,3]。期待进行关于该药的大样本详细研究。
