帕金森病的药物治疗现状
帕金森(1817)发表了经典之作《震颤麻痹》后，约半个世纪被命名为帕金森病(帕金森病)。病理证实其损害主要在黑质致密部(SNc)，为多巴胺能神经元变性。但病因与发病机理至今尚未完全明了。尽管外科手术(包括γ-刀、X-刀、脑内组织及基因修饰细胞移植等)对帕金森病的治疗已有许多进展，而目前绝大多数帕金森病患者仍是用药物治疗。由于抗帕金森病药物不断发展，为了合理选用抗帕金森病药物，现介绍如下。
1 抗帕金森病药物分类
1.1 抗胆碱能药物 安坦(artane)、开马君(kemadrin)、苯甲托品(cogentin)。
1.2 复方左旋多巴类 美多巴(madopar)、息宁片(sinemet CR)。
1.3 外周脱羧酶抑制剂 α-甲基多巴肼(carbidopa，卡比多巴)、羟苄丝肼(benserazide，苄丝肼，R04-4602)。
1.4 DA受体激动剂 大多为麦角类衍生物：①溴隐亭(bromocriptine)；②硫丙麦角林(pergolide，协良行，培高利特)；③α二氢麦角隐亭(克瑞帕，cripar)；④麦角乙脲(lisuride)；⑤cabergoline(长效受体激动剂)。非麦角类合成的DA受体激动剂：丙基麦角灵(piribedil,Trastal cR，泰舒达)、米拉帕(mirapex,pramipexol)、ropinirole等。
1.5 DA能增强剂 金刚烷胺(amantadine)为突触前DA再摄取抑制剂。
1.6 阻止多巴或(和)DA降解的药物分两大类：①单氨氧化酶抑制剂(MAOI)：丙炔苯丙胺(selegiline)；Lazabemide(RO-196327)选择性较前者强100倍。②儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂如tolcapone(tasmar，答是美)，entacapone，nitecapone等。
1.7 神经元保护疗法药物 ①MAO-B抑制剂：丙炔苯丙胺；Lazabemide选择性MAOI。②兴奋性氨基酸受体拮抗剂如N-甲-基D-天门冬氨酸(NMDA)的拮抗剂，能阻断MPTP引起的兴奋性毒性，从而起保护神经元的作用。Remacemide是一种非竞争性NMDA拮抗剂；谷氨酸拮抗剂如拉莫三嗪(Lamotrigine)，Memantine(德国)，Budipine拮抗NMDA的作用微弱。③神经营养因子：如BDNF，GDNF等，尚在研究阶段。
2 抗帕金森病常用药物
2.1 抗胆碱能药物 通过抗胆碱能作用，纠正DA和乙酰胆碱的失衡而起作用。对肌张力、少动、震颤的改善率分别为38﹪、28﹪、20﹪，用于早期、轻症患者。主要副作用为口干、便秘、排尿困难、视物模糊。患前列腺肥大、青光眼者禁用。由于其抑制中枢的乙酰胆碱，可使记忆和认知功能减退，对70岁以上帕金森病患者慎用。常用药物如安坦片：2mg，2～3次/d；开马君：2.5mg，3次/d，可渐增加至20mg/d。苯甲托品：有抗胆碱、抗组织胺及肌肉松弛作用，明显减轻强直。2mg/次，3次/d。
2.2 左旋多巴类制剂
2.2.1 美多巴250片 为左旋多巴与羟苄丝肼4∶1的混合剂(每片含左旋多巴20mg和羟苄丝肼50mg)。美多巴(HBS)胶囊为缓释型；美多巴(DM)片为水溶弥散型(起效快)。后两者为美多巴新剂型，每粒均各含左旋多巴100mg和羟苄丝肼25mg。
2.2.2 息宁片(sinemet) 系左旋多巴与脱羧酶抑制剂α-甲基多肼4:1的混合片(每片含左旋多巴200mg和卡比多巴50mg或各减半：100mg/25mg)；息宁控释片(controlled release sinemet)，每片含左旋多巴200mg和卡比多巴50mg，经控释工艺制成单层分子颗粒，逐层缓慢地吸收，这种控释作用使血浓度峰值后移，相对减少用药次数，而血浓度仍较平稳，可减少胃肠反应和剂末现象，但生物利用度相当于非控释片的70﹪，故部分患者需要加量。
2.3 多巴胺能增强剂 金刚烷胺(病毒灵)：在脑内促进突触前神经终末内DA释放或延缓DA的代谢，增强黑质纹状体区的DA能作用。初期约对2/3病例有效，可改善震颤和运动减少。与安坦有协同作用，对晚期患者无效。口服48h生效，半衰期10～28.5h，可减轻症状43﹪。约86﹪以原形从尿中排出。0.2g/d，分2次服。副作用有踝部水肿、网状青斑、精神症状常见幻视、幻听。量大可加重充血性心力衰竭，肾功能不良者慎用。超过0.2g/d，疗效不增加而易出现副作用。
2.4 脑外脱羧酶抑制剂 由于外源性DA不能透过血脑屏障。口服其前体左旋多巴后，在胃肠道、肝、血管内皮脱羧成为DA而产生副作用，通常难以耐受，故临床应用左旋多巴并不满意。而左旋多巴与其脱羧酶抑制剂合用，既可减少副作用又增加效应。使左旋多巴用量减少4/5，且血浓度稳定。由于用量减少，而减轻左旋多巴的副作用。目前常用α-甲基多巴肼、羟苄丝肼。
2.5 左旋多巴长期治疗中的运动障碍 用左旋多巴长期治疗的帕金森病患者，50﹪～80﹪最终出现运动并发症，自开始服药至出现运动障碍并发症，平均4.1年(0.3～18.0年)。主要临床类型“开关现象”(on and off)、剂末恶化(end of dosedeterioration)或称起伏现象(up and down)、异常不随意运动(AIMs)等。因此，在帕金森病病程之早期、还是晚期应用左旋多巴的问题，目前学术界仍未达成共识。主张早期用或主张晚期用各有理由。要从实际出发，区别对待每个患者。左旋多巴类的应用原则，国内、外一些专家提出“细水常流、不求全效”、“慢与低”，即增加药物剂量要缓慢，剂量要小；“最小剂量，最好效果”；剂量滴定(titration)和“个体化”等。
3 药物的选择应用
3.1 DA受体激动剂 应用DA受体激动剂对帕金森病患者有利，也有弊［9～11］。有利的一面：①可以绕过变性的神经元，直接刺激多巴胺受体；②不依赖内源性多巴胺及其合成酶的存在；③在纹状体内其半衰期比左旋多巴长，有利于克服症状波动；④不产生游离基团或潜在的毒性代谢产物；⑤在肠道和血脑屏障水平，不存在传输竞争；⑥可为选择性受体激活；⑦单独应用有效，与左旋多巴合用延长效果、推迟副作用的出现；⑧可以非胃肠道给药。不利的一面：①单独应用控制症状不如左旋多巴；②受体下调可能更明显；③费用较高；④副作用多：约40﹪～60﹪患者出现副作用，如精神症状、直立性低血压、消化道溃疡、红斑性肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化等。故主张逐渐加量，剂量不宜过大。常用DA受体激动剂麦角类衍生物：①溴隐亭：它能直接刺激D2、抑制D1受体，增加黑质、纹状体区的DA。是临床应用较早DA受体激动剂之一。单用效果不佳(轻者进步10﹪，重者20﹪)，与左旋多巴合用，可减轻运动波动、开关现象。初期常有胃肠反应(2.5～5mg/d),15mg/d显效，大量长期应用(＞140mg/d，＞10年)可引起胸膜-肺、腹膜后纤维变性。它可能具有半抗原作用而引起免疫反应。②硫丙麦角林：对D2与D1两种受体起作用的DA受体激动剂。临床疗效和安全性已有多个试验。效果优于溴隐亭，副作用稍轻，耐受性较前者好。起始由25μg/次，1次/d或2次/d，逐渐加量，150μg/d时可出现效果，达750ug/d时再加量要慎重。③α-二氢麦角隐亭(Cripar，α-dihydroergokryptine mesylate)：作用于D2、D3受体的激动剂。临床对比实验表明优于溴隐亭组，同样疗效而用量少、维持较好效果时间长、副作用低于对照组。每片含5mg，30mg～50mg/d，半衰期较长，可分2～3次服。由小量渐加至满意的剂量，耐受性较好。④其它：麦角乙脲(Lisuride)、甲磺酸麦角腈(Lergotrilemasylate)；新药Cabergoline的血浆半衰期72h，为长效DA受体激动剂。非麦角类激动剂：①泰舒达(piribedil,Trastal sR)，作用于D2、D3受体，50mg为缓释片，50～150mg/d。胃肠吸收快，服后1h达血浆峰值浓度，血药浓度下降呈双相，半衰期为1.7和6.9h。代谢产物68﹪由尿中、25﹪由胆汁排泄。泰舒达24h约50﹪、48h全部清除。可与左旋多巴合用。对本药过敏、循环衰竭、急性心肌梗死者禁用。②米拉帕(Pramipexole)、Ropinirole为新合成药物。米拉帕的生物利用度＞90﹪，Tmax为2h，半衰期8～12h，约90﹪以原形经肾脏排出。随年龄增大而半衰期延长(40﹪)，清除率下降(30﹪)。对肝功能影响不大，肾功能不良者慎用。维持量1.5～4.5mg/d，分3次服，极量6.0mg/d。副作用有幻觉、嗜睡、运动障碍、口干等。③其它：Terguride对运动障碍有效；Talipexole是一种对突触前受体有高亲合力的DA激动剂。
3.2 单氨氧化酶抑制剂(MAOI) 丙炔苯丙胺(咪多吡、司来吉林、selegiline，jumex，deprenyl)是一种选择性MAO-B抑制剂。1961年(匈牙利)合成，血浆清除半衰期约40h，24h尿中排出52﹪，72h人体总排出率为84﹪，经肝脏氧化代谢后，生成L-甲基苯丙胺、L-苯丙胺、去甲基司来吉林。起初用来抗抑郁。1975年Birkmayer首先用于帕金森病治疗，发现能增加左旋多巴的疗效并降低其用量。MAO-B是脑内一种主要的胶质酶，它催化DA降解为高香草酸。其抑制剂即能阻止DA降解。影响DA释放或分解代谢及DA或其前体的再摄取。这种摄入可将70﹪～80﹪已释放的DA恢复到原来状态，这对DA处于低水平时更重要。与小剂量左旋多巴合用效果更好。发现丙炔苯丙胺能阻断MPTP氧化成MPP﹢，解除MPP﹢的神经毒性；保护脑内多巴胺能神经元，免受毒性自由基的损伤；增加脑内过氧歧化酶(SOD)、儿茶酚胺的活性，而增加左旋多巴的效果。有报道，它可使帕金森病进展的速率减慢50﹪。在DATATOP方案中有丙炔苯丙胺，英国Calne dB(1996)提出相反的意见。我们报道30例帕金森病应用丙炔苯丙胺(5～10mg/d)的体会：对轻症帕金森病可推迟应用左旋多巴；可与左旋多巴、安坦、金刚烷胺合用；对肌强直、震颤、少动的改善作用强度无明显选择性；耐受性较好，偶有幻觉、失眠、多动等，停药后1周内消失。Lazabemide(Ro19-6327)为一短效、可逆的高选择性MAO-B抑制剂，其选择性比丙炔苯丙胺强100倍。
3.3 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂 托卡朋(答是美，tolcapone)是在脑内、外起作用的COMT抑制剂，半衰期为2h。已知左旋多巴在其脱羧酶的作用下转变为DA，在COMT作用下转变为3-O-甲基多巴(3-OMD，不能转化为DA)。由于COMT抑制剂阻止左旋多巴转变为3-OMD，而使左旋多巴血浆浓度平稳、延长，可进入脑内的左旋多巴增加；在脑内同样阻止左旋多巴转化为3-OMD，脑内可利用的左旋多巴浓度增加，使脑内的DA生物合成增加，并抑制DA降解为3-甲基酪胺。第四届国际活动障碍会议(1996，奥地利)介绍了用该药治疗823例帕金森病患者的经验，对帕金森病用左旋多巴治疗出现的“剂末药效减退”和“开关现象”有效，是一重要进展。安托卡朋(entacapone)在脑外作用，临床应用尚少。Nitecapone：不通过血脑屏障，脑外作用。PET研究显示它能抑制血浆氟多巴的代谢，而增加纹状体对氟多巴的摄取，增加左旋多巴的疗效。临床应用提示，有利于克服左旋多巴的疗效减退。近期发现3例用托卡朋治疗的帕金森病患者死于肝损害，提醒医师慎用。
3.4 帕金森病神经元保护性治疗 认为帕金森病黑质神经元变性可能是氧化反应和能量代谢障碍所致。故采用抗氧化剂、兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗剂、可改善生物能量代谢剂、神经营养因子等治疗来保护DA神经元，被称为帕金森病治疗的第二次革命。常用以下几类药物：①MAO-B抑制剂(丙炔苯丙胺、lazabemide)；②兴奋性氨基酸受体拮抗剂：如Remacemide是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)拮抗剂的一种。它能阻断MPTP引起的兴奋性毒性作用，Remacemide是一种非竞争性NMDA拮抗剂，具有抗痉挛、抗兴奋性毒性及加强左旋多巴效果的作用。谷氨酸拮抗剂如拉莫三嗪(Lamotrigine)；Memantine(德国)，Budipine拮抗NMDA的作用微弱。③抗氧化剂，如Vit-E；④多巴胺受体激动剂；⑤改善生物能量代谢药，如喜得镇(为麦角衍生物，具有DA受体激动剂作用)、都可喜等。⑥神经营养因子：实验表明，对神经元发育、分化及存活起作用，已发现一些神经营养因子能加强培养中的DA神经元的存活。如brain-derived neurotrophic factor,BDNF、glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF等，仍处于研究阶段。
3.5 指导用药原则与预后
3.5.1 从实际出发，区别对待每个患者 应用左旋多巴类治疗的原则，在指导应用其它药物时也是适用的，“细水常流，不求全效”、“慢与低”，即增加药物剂量要缓慢，剂量要小；“最小剂量，最好效果”；剂量滴定和“个体化”等。起点低，剂量小。国外杂志或专家推荐的用法与剂量，有些不适合中国人，尤其在起步时，往往起点高、剂量大，患者难以耐受。小剂量、不同角度的多种类联合用药，效果好、副作用小，是大趋势。让患者了解所用药只能改善症状、不能治愈、要长期用药及所用药的副作用和禁忌症，以求医患合作。
3.5.2 帕金森病的预后与临床类型有关，以震颤为主者预后较好；以少动症状为主者、老年及恶性型帕金森病预后差。运动障碍出现与病程的长短、应用左旋多巴的时间有关。10年内致残者约2/3。合理的药物治疗和护理，可提高生存质量，延缓致残时间，但不能阻止神经元变性和病情发展。死亡原因：褥疮、败血症(约占50﹪)、心力衰竭(28﹪)、肺炎(14﹪)、泌尿系感染和消耗衰竭(8﹪)等。（转帖）
